2014’de Non-Alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığının (NAYKH) Tedavisi Nasıl Olmalıdır?
Prof. Dr. Ahmet UYGUN
GATA Gastroenteroloji B.D. / ANKARA
 
NAYKH Tedavisi Nasıl Olmalıdır?. Sorusunu cevaplamadan önce, sanırım 4 soruya cevap vererek konuyu daha iyi inceleyebiliriz.
1- NAYKH’ın tedavisi var mıdır?
 Gerçekten bu bir bilmecedir. Çünkü, aslında NAYKH’nın tedavisi yoktur. NAYKH’da tedavi, hem karaciğer hastalığının hem de ilişkili komorbid durumların (obezite, hiperlipidemi, insülin rezistansı ve tip 2 DM v.b) tedavisi şeklinde olmalıdır. Yani NAYKH’nın net bir tedavisi yoktur.
2- Kimler tedavi edilmelidir?.
NAYKH olan bütün hastalar tedavi edilmelidir.
3- Niçin tedavi edilmelidir ?.
Tedavi edilmelidir. Çünkü, NAYKH batı toplumlarındaki en sık görülen kronik karaciğer (KC) hastalığı nedenidir. NAYKH’nın kronik KC hastalığına, siroza ve HCC’ya kadar ilerleme riski yanında, önemli oranda artmış kardiyovasküler mortalite riski de vardır. 2020 yılında ABD’de en sık KC transplantasyon nedeni NAYKH olacağı hesaplanmıştır (2).
4- Nasıl tedavi etmeliyiz ?
Esas problem budur. Çünkü; Türkiye’de ve Dünya’da bu hastalık için ruhsat almış bir ilaç yoktur. Bu gün için elimizde, hiç bir tedavinin NAYKH’nın doğal seyrini değiştirdiğine dair kontrollü bir bilgi yoktur. Kilo kaybı ve fiziksel aktivite günümüzde halen tedavinin temel köşe taşıdır. Şu ana kadar fizyopatolojiyi etkileyen olaylar dikkate alınarak, birçok farmakolojik tedavi çalışması, randomize kontrollü şekilde denenmiş ve olumlu sonuçlar alınmıştır. Son zamanlarda meta-analizlerin sonuçları yayınlanınca, bu ilaçların NASH tedavisindeki etkileri konusunda tecrübelerimiz artmıştır
Tedavide cevap verilmesi gereken soru, NASH Tedavisinde Hedef  Ne Olmalıdır?
KC mi ? ,
İlişkili komorbid durumlar mı ?,
İnsülin Rezistansı mı?,
Oksidatif Stres mi ?
Maalasef NAYKH’nın her parametresine etkili, her derde deva bir tedavi yoktur.  Tedavi yöntemi genel olarak,
Altta yatan metabolik sendrom nedenlerinin düzeltilmesini,
Yaşam biçimi değişikliklerini,
Farmakolojik ajanları içermektedir.
Tedaviye Başlarken,  Hastayı; Basit steatosis mi?, NASH mı ? diye mutlaka ayırmak gerekir.
Eğer basit steatosis ise; Yaşam biçimi değiştirilmeli ve altta yatan nedenler düzeltilmelidir.
Eğer NASH ise; Yaşam biçimi değiştirilmeli, altta yatan nedenler düzeltilmeli ve ilave olarak ilaç tedavisi düşünülmelidir.
 
NAYKC ve/veya NASH’de tedavi  seçenekleri şunlardır ; (3,4,5 )

1. Kilo Kaybı;
   1. Ya yaşam biçimi değişiklikleri ile. Buda;
      1. Kalori Kısıtlamasını
      2. Diyeti
      3. Ekzersizi içermektedir.
   2. Ya ilaçlarla

c- Yada cerrahi ile olmaktadır.

1. Farmakolojik Tedavi ;
   1. İnsülin Sensitörleri:
      1. Metformin
      2. Tiazolidinedionlar(TZD)
   2.  Lipit Düşürücü Ajanlar: Fibratlar, Statinler, Probucol, Omega-3 yağ asitleri
   3. Safra Tuzlar : UDKA
   4. Antioksidanlar : Vit-E, Vit-C, N-Asetilcysteine
   5. Anti-TNF-α ajanlar : Pentoxifyline
   6. Antihipertansif ilaçlar : Sartanicler
   7. L-Carnitine ve Probiyotikler,
   8. Gelişme aşamasında ve yeni uygulama durumunda olan diğerleri

 
Yaşam Biçimi Değişikligi :
Burada amaç kilo kaybıdır. Kilo kaybı ve fiziksel aktivite günümüzde halen tedavinin temel köşe taşıdır. Kilo kaybı ve fiziksel aktiviteki amaç, tedavideki “altın standart” olan insülin rezistansını tersine çevirmek için santral obezitenin sebebi olan, visseral yağı (VAT)  ve / veya içindeki beyaz yağı azaltmaktır.
Kilo kaybı; ya kalori kısıtlanması ile ya diyetle, ya ekzersizle ya ilaçlarla ( Orlistat, Sibutramin, Rimonabant, Nateglidine, Caveolinler, ,Oligofruktozlar, İncretin analogları) yada cerrahi tedavi ile olur (6).
Kilo kaybı için yapılan yaşam biçimi değişiklikleri mutlaka beraber yapılmalıdır. Yani kalori kısıtlanması, diyetle ve ekzersizle beraber yapılmalıdır.
Kalori Kısıtlaması :
Kalori kısıtlamasına diyet ve ekzersiz eşlik etmelidir. Kilo kaybı kademeli ve devamlı olmalıdır. BMI > 25 kg/m² ise bazal kilonun % 7- 10’nun kaybedilmesi hedeflenmelidir.
Haftada en fazla 1.6 kg kaybedilmelidir. Haftada 2 kg’dan daha fazla kilo kaybedilmesi, fibrozis dahil KÇ’de kötüleşmeye ve safra taşı oluşmasına neden olabilir. Ağırlıkdaki her % 1’lik azalmaya karşılık ALT’de %8.1’lik bir düşme meydana gelmektedir.
Yaşam tarzı değişiklikleri diyet, fiziksel egzersiz sürdürülmesi zor olmasına rağmen uzun süreli yararlı etkileri olduğu kesindir.
NASH’li hastalarda yapılan randomize kontrollü bir çalışmada 1 yıllık yaşam tarzı değişikliği %7-10’luk kilo kaybı ve histolojik düzelme ile sonuçlanmıştır. 31 obez NASH’li hastayı kapsayan bu çalışmada bir gruba intensif yaşam tarzı değişikliği (diyet, davranışsal modifikasyon ve haftada 200 dk orta derecede fiziksel aktivite) diğer gruba sadece diyet için eğitim verilmiş. İntensif grupta %9.3’lük kilo kaybı gözlenirken, diğer grupta sadece %0,2’lik kayıp gözlenmiştir. Ayrıca steatozisde, nekroz ve inflamasyonda düzelme görülmüş, ancak fibrozisde bir değişiklik görülmemiştir. 14 araştırmayı içeren bir meta-analizde % 5-10’luk kilo kaybı ile; intra hepatik yağ dokusunda ~ % 40’lık bir azalma  (MR spektroskopi) ile, KC enzimlerinde, lobüler İnflamasyon, balonlaşma ve NAS skorunda ve insülin direncinde anlamlı derecede düzelme olmuş. Ancak; Fibrozisde herhangi bir değişiklik olmamıştır (7,8).
Diyet :
NAYKH için özel bir tip diyete gerek yoktur. Standart DM ve kalp diyeti tavsiye edilmektedir.
Son zamanlarda elde edilen verilerde, çoğunlukla fruktoz içeren basit karbonhidratların yüksek oranda, poliansatüre yağ asitlerinin ise az miktarda alınmasının hastalığın oluşması ve ilerlemesine yol açan temel faktörlerden oldukları ileri sürülmektedir.
Genel düşünce; doymuş satüre ve trans yağlar, tuz, alkol, sükroz, fruktoz ve karbonhidratlar kısıtlanmalıdır. Monosakkaritlerden, özellikle fruktoz (sükroz, mısır şurubu) ve endüstriyel trans yağlardan, kola, gazoz, soda gibi fruktoz içeren hafif içeceklerden ve açlıktan kaçınmalıdır.
Kahvaltıda proteinden (et, yogurt, peynir, yumurta) zengin beslenmelidir. Düşük glisemik indeksli yiyecekler,  yüksek lifli, sebze ve herkesin iki elinin birleşmesi ile oluşan bir avuç dolusu meyve önerilmelidir. Yer fıstığı, zeytin yağı, tereyağı ve avocado da bulunan monounsature yağlar ve oligofruktoz içeren (Hindiba kökü, Soğan,  Sarımsak, Kuşkonmaz ve Enginarda) gıdalar önerilmelidir (9, 10,11,12).
 
 
Ekzersiz :
Fiziksel inaktivite, metabolik profili olumsuz yönde etkilemektedir. İnaktivite ile, insülin rezistansı, santral obezite ve vücut kilosu artmaktadır.
Ekzersiz ile; Myositlerdeki oksidasyon kapasitesi artar, yağ asitlerinin kullanımı artar. Kaslardaki TG ve YA’i azalır. Glikozu mitokondri içine taşıyan GLUT4 reseptörlerinin sayısı artar ve kalori harcanır. Mirasla geçen insülin direncini düzeltir. Steatosisde düzelme olur. KVS risk profili düzelir.
Ekzersiz, diyet ve kalori kısıtlaması ile beraber olmalıdır. Yürüyüş; canlı, ritmik şekilde ve aerobik ekzersiz tarzında, 45-60 dk / gün / haftada en az 5 kez olmalıdır. Ancak zorunlu hallerde haftada 3 kez bile yararlı etki yapmaktadır. TV, Bilgisayar ve video oyunları karşısında geçirilen zaman kısıtlanmalıdır. Diyetsiz yapılan ekzersizle bile; 15 dk / gün / 2 kez / hafta ile, 45 dk / gün / en az 5 kez / hafta ile; BMI, AKŞ , Tokluk KŞ, Visseral Yağ Kitlesi (bioelektirik impedanas), LDL-Kol, İR’ da düzelmeler görülmüştür (4, 13 ).
 
Kilo Kaybı Yapan İlaçlar :
Bu amaçla; Orlistat, Sibutramin, Rimonabant, Nateglidine, İncretin analogları kullanılmıştır.Orlistat, gastrik ve panreatik lipaz inhibitörüdür. Diyetteki yağın emilimini %30 oranında engeller. Sibutramine, seratonin ve norepinefrin inhibitörüdür. Tokluğu ve enerji harcanmasını artırır.
Bu ilaçların olumlu sonucu IR ‘de, steatozda, KC testlerinde düzelmeler olmaktadır. Olumsuz sonucu ise uzun süre kullanımda hastaların toleransları belli değildir. Fazla kilosu olmayan NASH’lı hastalarda kullanılması kaygı vermektedir (14).
 
Kilo Kaybettirici Bariatrik Cerrahi Tedavi :
Son yıllarda popularitesi artmıştır. NASH’i olan morbit obez, BMI 40 kg /m² üstüde, diyet ve ekzersizle başarı sağlanmamış, HT, DM, Kalp yetmezliği ve uyku apnesi olanlarda bariatrik cerrahinin çeşitli tipleri uygulanmaktadır.
Fibrozis dahil, KC enzim ve histolojisinde düzelmeler yapmaktadır. DM, HT, dislipidemi ve hayat kalitesi düzelir.
 
Bariatrik Cerrahi İşlemlerin Tipleri:
            A- Malabsorbtif Yöntem:

• Jejunoileal bypass
• Jejunokolonik bypass

            B- Sınırlayıcı (Restrictive) Yöntem:

• Gastrik Bant
  • Gastrik ayarlanabilir bant
  • Gastrik ayarlanmayan bant
• Vertikal bant gastroplasti
• Gastrik balon (ABD’de kullanılmıyor)
• Sleeve gastrektomi

            C- Malabsorbtif ve Kombine Yöntem (Malabsorbtif- Sınırlayıcı):

• Gastrik Bypass;
  • Roux-en-Y gastrik bypass;
  • Biliopankreatik yön değiştirme ameliyatları

Bunlardan en sık Roux-en-Y gastrik bypass ve Sleeve gastrektomi uygulanmaktadır.
NASH’da bariatrik cerrahi sonrası  KC’de ciddi oranda olumlu değişiklikler olmaktadır. Oluşan değişiklikler kilo kaybına ve değişik (Ghrelin, Chemerin, Glucagon-Like Peptide-1 v.b) hormonlara bağlıdır (15).
 
Farmakolojik Tedavi :
İnsülin Sensitörleri:
Metformin
Tiazolidinedionlar(TZD)
Metformin :
Metformin, insülin direnci yüksek, diabet ve prediyabeti bulunan hastalarda seçme ilaçtır. Mutlaka kullanılmalıdır ve bir çok GİS kanserlerinde ölüm riskini azaltmaktadır.
Tiazolidinedionlar(TZD)
TZD’ların uzun dönem kullanımı ile ilgili özellikle kardiyovasküler hastalık, konjestif kalp yetmezliği, mesane kanseri ve kemik kaybı konusunda büyük çekinceler vardır. Rosiglitazon ve pioglitazon arasında sıvı retansiyonu, pedal ödem, kilo alımı ve kemik fraktürü açısından anlamlı fark yoktur. Ancak pioglitazon kardiyoprotektif (MI ve stroke riskini azaltır) olmaya eğilimli iken (ancak riskli bireylerde konjestif kalp yetmezliğini presipite edebilir) rosiglitazon koroner olay riskini arttırdığından(kardiyotoksik) dolayı kullanımı Avrupada yasaklanmış, Amerikada ise çok ciddi kurallara bağlanarak kısıtlanmıştır (10). TZD’ların kullanımı ile kilo alımı (ortalama %2, aralık %0-4,8) hastaların yaklaşık %75’inde meydana gelir, bel çevresi artışı kilo alımına eşlik eder ve bu durum ayak bileği ödemi (%4-25) ile birlikte en sık tedaviyi bırakma nedeni olarak karşımıza çıkar. Kilo alma tedaviyi bırakma ile tersine çevrilemez veya yaşam tarzı değişikliği ile önlenemez, fakat metforminin birlikte kullanımı ile azaltılabilir. Ancak bu kombine kullanımın histoloji üzerine tek başına kullanıma göre yararlı etkisi gösterilememiştir (7).  
İnkretinler ve DPP-4 inhibitörleri
Statinler  Günümüzde NAFLD’da en yaygın mortalite nedenin kardiyovasküler hastalık olduğu aşikardır. Bunun nedeni endotelyal disfonksiyon, epikardiyal yağ dokusu, bozulmuş koroner kan akımı, prematür atherom formasyonu olabilir (16,17). NAFLD’da hiperlipidemi tedavisi bu nedenle ayrı bir önem taşımaktadır.
Şu ana kadar NAFLD tedavisinde veya bu hastalıkta hiperlipideminin tedavisinde atorvastatin, pravastatin, simvastatin ve rosuvastatin monoterapi veya diğer ajanlarla kombine tedavi olarak kullanılmaktadır.
NAFLD ve NASH’li hastalarda statinlerden kaynaklanan ciddi karaciğer hasar riskinin arttığını gösteren bir kanıt olmadığından, statinler NAFLD ve NASH’li hastalarda dislipidemin tedavisinde kullanılabilir [1,B]
Histolojik sonlanım noktaları olan randomize kontrollü çalışmaların etkinlikleri kanıtlanana kadar statinler spesifik olarak NASH tedavisinde kullanılmamalıdırlar [1,B]
Omega 3 yağ asitleri
Omega-3 yağ asitleri hipertrigliseridemi tedavi için ABD’de onaylanmıştır. NAFLD’da hipertrigliseridemi tedavisinde güvenilirliği, tolarabilitesi ve etkinliği nedeniyle belki ilk tercih olabilir, ayrıca karaciğer hastalığını düzeltme potansiyeline sahiptir.
Omega-3 yağ asitlerinin NAFLD veya NASH’in spesifik tedavisinde kullanımını önermek henüz erkendir fakat NAFLD’lı hastalarda hipertrigliserideminin tedavisinde ilk seçilecek ajan olarak kullanılmaları düşünülebilir [1,B]
E vitamini
Oral olarak 800 IU/gün dozunda diyabetik olmayan NASH hastalarına 96 hafta süresince verilmiş (n=84), tedavi sonunda steatozda ve lobüler inflamasyonda düzelme gözlenirken, fibrozisde değişiklik saptanmamıştır (8). Ancak vitamin E’nin kullanımı ile ilişkili çeşitli çekinceler de vardır. Yakın zamanda yapılan bir RCT 400 IU dozunda uygulanan vitamin E’nin prostat kanserini, bazı metaanalizler ise yüksek doz (≥ 400 IU/gün) vitamin E’nin bütün nedenli mortaliteyi arttırdığını bildirmişlerdir (23,24).
Vitamin E (rrr alfa-tocopherol)’nin 800 IU/gün dozunda uygulanması diyabetik olmayan erişkin NASH’li hastalarda karaciğer histolojisini düzeltti, bu nedenle bu hasta popülasyonunda ilk seçenek tedavi ajanı olarak kullanılması düşünülebilir [1,B]
Angiotensin reseptör blokerleri
Hipertansif NASH’li hastalar, telmisartan (T) diğer gruba valsartan (V) önerilmektedir.
Endokannabinoid reseptör antagonistleri
Anti-TNF-α ajanlar (Pentoksifilin)
Pentoksifilin NASH ile yapılan dört RCT’da değerlendirildiğinde histolojik steatozu ve inflamasyonu düzelttiği izlendi. Pentoksifilin kullanımının bulantı dışında iyi tolere edildiği bildirildi (7).
Ursodeoksikolik asit (UDCA)
UDCA’nın NAFLD veya NASH tedavisinde kullanılması önerilmez.
Yarı sentetik safra asitleri
Toll-like reseptörler
L-carnitine, probiyotikler ve caspase inhibitörleri
Diğer ve Gelişme Aşamasındaki Tedaviler :
Laktüloz
Vitamin –D Tedavisi
Yeşil Çay Ektresi (antioksidan, antiinflamtuvar)
Thyromimetics
Nateglinide
Kolin
Antibiyotikler (Barsak kaynaklı endotoksin oluşumunun azaltılması için polymixin B, metronidazol)
Demirin azaltılması
Aquoporinler
Caveolinler
Oligofruktozlar (Hindiba kökü, Soğan,  Sarımsak, Kuşkonmaz ve Enginarda bulunur)
 
Sonuç ve Öneri:

• Standart bir tedavisi yoktur
• Altta yatan hastalıklarla mücadele edilmeli
• Diyet ve Ekzersizle KİLO KAYBI sağlanmalı
• İnsülin duyarlılaştırıcı tedavi  uygun hastalarda verilmeli
• Statinler uygun hastalarda verilmeli
• Diyabetik olmayan ve genç hastalarda Vit-E kullanılabilir
• Güncel tedavi hala yetersiz
• Yeni tedavi sonuçlarını bekliyoruz