İNTESTİNAL MİKROBİYOTA

ve

FEKAL MİKROBİYOTA TRANSPLANTASYONU(FMT)

(DışkıNakli & Gaita Nakli)

Prof.Dr. Ahmet UYGUN

Ekim-2020 /İletişim  : 0539 54904 08 / ahmetuygun62@hotmail.com

Tanım, Tarihçe ve Giriş :

FMT tanım olarak (= fekal bakteriyoterapi = fekal transfüzyon = gaitanakli= dışkı nakli) sağlıklı bir donörden alınan gaitanın, çeşitli işlemlerdengeçirilerek, alıcının GİS’ne yerleştirilmesi işlemidir.

Tarihte ilk kez, Dışkı Nakli, ilk kez 4. yüzyılda, ağız yoluyla “SarıÇorba” adıyla Çin’de Ge Hongtarafından gıda zehirlenmesi ve ciddi diyare de oral olarak kullanılmıştır.

16. yüzyılda yüksek ateş, kronik diyare ve konstipasyonda kullanılmıştır.

17. yüzyılda veteriner tıbbında yaygın olarak kullanılmış,

20.yüzyılda “Sıcak deve feçesi” Bedouinstarafından tavsiye edilmiş, 2. Dünya savaşında, Afrikada Alman askerleritarafından kullanılmıştır.

1958’de insanda, modern tıpta, ilk kez Eiseman B. tarafındankullanılmıştır.

Son zamanlarda, çeşitli klinik durumlarda ve antibiyotiklere bağlıishalin nedeni olan, Clostridium difficile enfeksiyonunun tekrarlayan vedirençli ishal durumlarında yaygın olarak kullanılmaya başlanmış ve 2013’deFDA tarafından, Clostridium difficile enfeksiyonunun tekrarlayan ve dirençliishal durumlarının tedavisi için onaylanmıştır.

Bu onay gaita naklinin başka hastalıklarda daonaylanmasını gündeme getirmiştir.

İnsan oğlu nasıl sağlıklı bir şekilde ayaktakalıyor?.

İnsan oğlunun sağlıklı bir şekilde yaşaması için mutlaka;

1-GİS’in mukozal bütünlüğü tam olmalı,

2-İmmün sistem fonksiyonları yeterli olmalı ve

3-Sağlıklı bir mikrobiyatasının olmasışarttır.

Çünkü bunlardan birisi eksik yada yetersizolursa, mutlaka çeşitli derecelerde ve çok çeşitli hastalıklar ortaya çıkmayabaşlarlar.

Örneğin mikrobiyotamız; patojen bakterilerinve virüslerin çoğalmasını inhibe ederek, biyolojik bir bariyer oluşturur,ayrıca patojen bakterilerin yapışmasını ve translokasyonunu inhibe eder.

Daha da önemlisi, Ig G, Ig A, Ig M’yisentezleyerek kazanılmış immüniteye katkı sağlayarak, intestinal mukozayıkorur.

Mikrobiyotamız, bunlara ilave olarak, çeşitlireseptörler vasıtası ile, gastrointestinal motiliteyi düzenleyerek, enteriksinir sisteminin fonksiyon ve bütünlüğünü sağlarlar, tüm bunlara ilaveten, Üçmajor besin maddesinin ve vitaminlerin sentezini sağlayarak yaşamımıza katkısağlarlar. Yani sağlıklı bir intestinal mikrobiyotamız yok ise sağlıklı birşekilde yaşamamız mümkün değildir.

2017’ ye gelindiğinde, bu konu ile ilgilenenbilim adamlarınının edindiği tecrübelere göre, insanlara için artık mutlaka,

Kişiselleştirilmiş beslenme,

Kişiselleştirilmiş probiyotik tedavisi,

Kişiselleştirilmiş fekal mikrobiyota naklinin uygulanmasıgerektiği ortaya konulmuş ve dünyadaki çalışmalar bu yöne kaymıştır.

İnsan vücudunda yaklaşık 100 TRİLYONmikroorganizma (bakteri, virus, mantar, parazit ve archaea) vardır. Kalınbarsak tek başına vücudumuzdaki tüm mikroorganizmaların %70’i barındırmaktadır.Bu muhteşem dünyanın elamanları birbirine saygılı bir şekilde yaşadığı sürecehayat gayet mutlu ve sağlıklı bir şekilde devam eder.

İnsan vücudunda birçok organ ve dokuda kolonize olmuş toplam 10¹⁴ mikroorganizmaolduğu tahmin edilmektedir. Yani insan vücudundaki mikroorganizmanın sayısı,toplam insan hücre sayısından 10 kat fazladır.

Bağırak mikrobiyotası, immüm sistemin gelişmesindeve çeşitli metabolik olayların düzenlenmeside dahil, insan sağlığınınidamesinde anahtar rolü olduğuna yukarda değinmiştim.

Gastrointestinal sistem yaklaşık 200 m² yüzey alanı ve mikroorganizmalariçin zengin besin öğeleri içermesi nedeniyle kolonizasyonu (çoğalması) için enuygun ortamdır.

Bu nedenle kolon,  tek başına vücudumuzdakimikroorganizmaların %70’inden fazlasını barındırmaktadır.

İnsan mikrobiyotasındaki çeşitlilik dengeli bir şekilde ve birbirinesaygılı bir şekilde yaşayarak devam ederse, ki buna “diversity” (çeşitlilik) diyoruz, sorun olmadan sağlıklı birşekilde yaşarız. Bu çeşitlilik, patojen mikroorganizmalara karşı intestinal biyolojikbir bariyer oluşturma ve İmmün sistemin intestinal homeostasis’nın yanidengesinin idame ettirilmesi gibi esas role sahiptir.

Ancak, bağırsak mikrobiyotasında, sayısında ya da kalitesinde değişiklikolursa, yani bir yada birkaç türün hakim hale gelmesi ile, birbirine eşit vesaygılı yaşam bozulup, bir yada birkaç türün hakimiyeti ile sağlıklı yaşambozularak, bir çok hastalık ortaya çıkabilir, ki bu bozulmaya biz “disbiyozis” (bozulma = dengeninkaybolması) diyoruz. Dysbiosis’e sebep olan en önemli faktörler, antibiyotikler, diyet ve çevreselfaktörlerdir.

Barsaktaki dengenin bozulması ile aşağıdakitüm hastalıklar ortaya çıkmaktadırlar.

Bağırsak mikrobiyotasıdaki bozulma (=Dysbiosis)’nın ortaya çıkması ile GİS’de çok önemli hastalıklarortaya çıkmaktadır. Özellikle çocuklukçağında ve ileri yaşta, antibiyotik kullanımına bağlı ishalin önemli nedeniolan, C. Difficile’ye bağlı psödomembranözenterokolit, Ülseratif Kolit, Chron Hastalığı, İrritable Barsak Sendromu(Sinirli barsak sendromu), Kronik ishal, kronik konstipasyon, kronik yorgunluk sendromu ve intestinal yaygınmantar enfeksiyonları en yaygını  Candidagibi hastalıklar ortaya çıkmaktadır.  

Aynı zamanda GİS dışında, Tip-1ve Tip-2 diyabetes mellitus, obezite, karaciğer yağlanması, insülin direnci, ateroskleroz,hipertansiyon gibi metabolik, multiple skleroz, myastenis graves, miyoklonik distoni, Çöliyak hastalığı, Sedef hastalığı, Hashimato’s thyroiditi gibi otoimmün, ekzama gibi çeşitli deri veçeşitli allerjik hastalıklar  ve Autism,Parkinson hastalığı, Alzheimer hastalığı ve demans, depresyon, hepatik ansefalopative siroz gibi nöropsikiyatrikbozukluklar ile ilişkilidir.

Ayrıca son yıllarda, kemik iliği nakli yapılan hastalarda bağırsak graft-versus-host hastalığı, idiopathicthrombocytopenic purpura, çoklu antibiyotik kullanımına bağlı direçlienfeksiyonlarda (Multidrug-resistant organisms infections) ve ölüme yakınkritik hastalarda çoklu organ disfonksiyonu (Multiple organ dysfunction incritical patients) geliştiği zaman intestinal mikrobiyotanın bozulduğu vebozulma ile yakın ilişkili olduğu vurgulanmış ve bu hastalarda fekal nakilyapıldığı zaman çok iyi sonuçlar elde edilmiştir.

 Yani aşagıdaki tabloda’dagörüldüğü gibi, zararlı bakteriler hakim hale gelip, yararlı bakterilerinsayısını geçer ise tabloda görülen hastalıklar ortaya çıkmaktadır.

İntestinal mikrobiyota; insanlarda beslenme, metabolik, fizyolojik veimmünolojik birçok olayda önemli rol oynamaktadır. İntestinal sistemmikrobiyotası bu özellikleri nedeniyle son yıllarda ilgi odağı haline gelmiş veson zamalarda yapılan çok sayıda çalışmanın konusu olmuştur.

Bu çalışmaların artması ile birlikte sanıldığının aksine, GİS mikroflorasınınfizyolojik koşullar dışında mikrobiyotanın bozulması ile yukarıda sayılan birçok hastalıkta önemi ortaya çıkmış ve bunların tedavisi için gaita nakligünümüzün önemli tedavi metodlarından birisi haline gelmiştir.

Aşağıdaki tabloda görüldüğü gibi bağırsak mikrobiyotası baştaantibiyotikler olmak üzere bir çok faktörden etkilenmektedir. İntesitinalmikrobiyotanın bozulması ile ortaya çıkan hastalıkların tedavisinde,prebiyotikler, probiyotikler ve fekal mikrobiyota nakli son zamanlrda (gaitanakli) kullanılabilecek son tedavilerdir.

Bu giriş bilgilerinden sonra, İntestinal mikrobiyota ve gaita naklinedaha detaylı bakmak gerekirse;

İntestinal mikrobiyotanedir?

İnsanlarda gastro intestinal sistem mikrobiyotası çok sayıda veçeşitlilikte mikroorganizma tarafından oluşturulmuş kompleks ve dinamik birekosistemdir. Bu ekosistemde bulunan bakteri sayısı ve çeşitliliği konusundanet bilgilere ulaşmak oldukça zordur. Mevcutkültür ve yöntemler ile günümüze kadar yapılan çalışmalarda, gastrointestinalsistemde 400 kadar bakteri izole edilebilmişse de toplamda 35.000’den fazlabakteri türünün olduğu tahmin edilmektedir.

İnsan gastrointestinal sisteminde, 100 - 160trilyon arasında mikroorganizma ortak bir şekilde yaşamaktadır. Bu sayıdakimikroorganizma, tüm vucüddaki hücre sayısından 10 kat daha fazladır. Yaklaşık800-1000 farklı bakteri türü ve 7000’den fazla farklı suş bağırsaktayaşamaktadır.

Bağırsagımızda bir denge içinde yaşayan bu muhteşem dünyanın üyeleriesas itibarı ile 2 gruptan oluşmaktadır.

Bunlardan en dominant olanları, gram negatif, Bacterioidetes veProteobacteria, gram pozitif olanları ise, Firmicutes ve Actinobacteriagrubudur. Bacteroides ve Furmicutes’ların dışında intestinal florada bulunandiğer önemli anareob bakteriler arasında Proteobacteria, Verrucomicrobia,Actinobacteria, Fusobacteria, Lentisphaerae, Spirochaet ve Cyanobacteria’larsayılabilir.

 Bağırsakmikrobiyotası, sağlığımızın idame ettirilmesine esas katkıyı sağlayan önemlibir özel doku grubudur. İlaveten immün sistemi, beslenme durumunu ve metabolikdurum dahil, bireyin vital foksiyonlarının bir denge içinde yaşamasına yardımeder.

Bu mikroorganizmaların büyük çoğunluğunu bakteriler oluşturmaklabirlikte, virüsler, mantarlar ve birçok ökaryotik mikroorganizmalar insanmikrobiyatısında yer almaktadır. İnsan mikrobiyotasının büyük kısmı GİS’deolmak üzere deri, genitoüriner sistem ve solunum sisteminde kolonizeolmaktadır.

Fizyolojik koşullarda sindirim sistemi mikrobiyotasında son derecedinamik bir denge söz konusudur. Günlük diyet ve çevre değişiklikleri ile mikrobiyotadakısa süreli değişiklikler gözlenebildiği gibi, yaşlanmayla birlikte uzun sürelive kalıcı değişiklikler meydana gelebilir.

Özellikle diyet alışkanlığı gastrointestinal sistem mikrobiyotasınıetkileyen majör faktörlerden birisidir. Karbonhidratlardan zengin beslenmealışkanlığı, mikrobiyotada belirgin değişikliklere yol açarken; insanlardaözellikle inulin içeren prebiyotik tüketimi F. Prausnitzii ve Bifidobacterium’ların florada daha baskın halegelmesine yol açmaktadır.

İntestinal mikrobiyotanınoluşumu ve gelişimi nasıldır?.

İnsanlarda sindirim sistemi mikrobiyotası doğumdanhemen sonra şekillenmeye başlamaktadır. Doğum esnasında yenidoğan, vajinalkanaldaki birçok mikroorganizma ile karşılaşarak sindirim sistemi mikrobiyotasınıoluşturur. Yenidoğanlarda yapılan çalışmalar, doğum şeklinin direkt olarak bebeğinsindirim sistemi mikrobiyotası ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Vajinaldoğum ile dünyaya gelen bebeklerde, bebeğin intestinal mikrobiyotasını, anneningenitoüriner sistem mikroorganizmaları oluştururken, sezaryen ile doğumgerçekleştiğinde, bebeğin intestinal sisteminin, deri mikroorganizmalarınabenzer şekilde oluştuğu görülmüştür.

İnfantlarda gastrointestinal sistem mikrobiyotasınıetkileyen diğer önemli faktörler; beslenme şekli, gestasyonel yaş,hospitalizasyon ve infantil dönemde sık antibiyotik kullanımı dır. Bu konuya eniyi örneği anne sütü ile beslenen infantlardaki mikrobiyota ile, formül mamalarile beslenen infantların mikrobiyotası arasındaki fark gözler önüne serer. Annesütü ile beslenen infantlarda mikrobiyotanın çoğunu bifidobakteri’leroluştururken, formül mamalar ile beslenen infantların gastrointestinal sistemmikrobiyotasında Escherichia coli,Clostridium difficile, Bakteroides fragilis ve  Laktobasil’ler baskın haldedir.

Yenidoğan ve infant döneminde, intestinal mikrobiyotaoluşumundaki bu farklılık, immün sistem gelişiminde ve muhtemelen çocukluk çağıallerjik hastalıklarında önemli rol oynamaktadır.

Doğumdan sonraki süreçte sindirim sistemimikroorganizmaları dinamik bir denge içerisinde şekillenmeye devam ederler ve biryaşından sonra artık intestinal mikrobiyota genç bir insanın sindirim sistemi mikrobiyotasınabenzer hale gelmeye başlar, 3 yaşında büyük oranda erişkine benzer, 6 yaşındaise tamamen erişkin gibi olur ve çeşitli nedenler ile bozulmaz ise ileriyaşlara kadar aynı kalır.

Erişkin dönemde intestinal mikrobiyota son şeklinialmıştır ve bu dönemde intestinal mikrobiyotanın yaklaşık %95’ini Firmicute ve Bacteroides’ler oluşturur. Yaşlanma ile birlikte intestinal mikrobiyotadabir takım değişiklikler meydana gelir. Geriatrik popülasyonlarda yaşlanma ile mikrobiyotada,hem bakteri sayısında hem de çeşitliliğinde belirgin azalmalar meydana gelmektedir.Diğer yandan yaşlılıkta, mikrobiyotadaki değişiklikler, diğer sistemikhastalıkları, diyet alışkanlıkları, kullanılan ilaçlar ve bireyin yaşadığıçevre (bakım evi, hastane, ev vb.) ile sıkı ilişki göstermektedir.

Sağlıklı insanlardaki intestinal mikrobiyotadengesi nasıl değişmektedir ve bu değişim sonrası hangi hastalıklar oluşabilir?.

 Son yıllardayapılan bu çalışmalar ile intestinal mikrobiyotanın aslında birçok metabolikolayda, sistemik ve mukozal immün sistem fonksiyonlarında önemli işlevleri olanbir ‘’organ’’ gibi davrandığı anlaşılmıştır.

Normal insan intestinalmikrobiyotası, 100-160 trilyon arasında değişen miktardaki kompleks birmikroorganizma dengesi ile yaşamı sağlıklı bir şekilde devam ettirmektedir.

Bu doğumda başlayan,insanın kendine özel olan, intestinal mikrobiyotası,  çeşitli çevresel faktörler, diyetdeğişiklikleri ve beslenme farklılıkları ve ilaçlar ki özellikleantibiyotikler, intestinal mikrobiyotanın dengesi üzerine olumsuz etki ederek,intestinal dysbiosis denilen, mikroflaranın dengesiz hale gelmesi, yanibozulması ile gastrointestinal sistem ile ilgili veyagastrointestinal sistem dışı bir çok hastalığın patogenezinde etkili olduğu kabüledilmektedir. Tablo-1’de görüldüğü gibi.

Tablo-1: İntestinal Mikrobiyotanın Dengesinin Bozulması İle İlişkili Olan HastalıklarNelerdir :

1-Gastrointestinal Kaynaklı Olanlar :

- İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı (ÜLSERATİF KOLİT,CHRON HAST.)

- Tekrarlayan Clostridiumdifficile enfeksiyonu

- İrritabl Bağırsak Sendromu

- Kronik ishal

- Kronik Kabızlık

- Kolelitiasis

- Kolorektal kanser

- Hepatik ansefalopati

- FMF

- Gastrik karsinoma ve Lenfoma

2-Gastrointestinal Dışı Olanlar :

- Diabetes Mellitus ve İnsülin Rezistansı

- Non-alkolik karaciğer yağlanması,

- Obezite

- Atopi, Ekzama, Allerji, Saman nezlesi, Astma

- Autizm

- Demans

- Depresyon

- Parkinson hastalığı

- Alzimer hastalığı

- Duygu Bozukluğu

- Multibl Skleroz

- Myoclonis Distrofia

- Artritis

- Fibromyaljia

- Otoimmün bozukluklar

- Kronik Yorgunluk Sendromu

- Hiperkolesterolemi

- İdiopatik Trombositopenik Purpura

- Okzalik Asite bağlı böbrek taşı

Bu konuda, gerek GİS ile ilgili, gerekse GİS dışıhastalıklarla ilgili olarak bizim çalışmamızda ve  dünyada yapılan çalışmalarda elde edileniyileşme oranları, çalışmaların büyük çoğunluğunda birbirine benzeroranlardadır.

GİS ile ilgili olarak, inflamatuvar bağırsakhastalığında, tekrarlayan Clostridiumdifficile enfeksiyonunda, GİS dışı, diabetes mellitus ve insülin rezistansıile ilgili olarak, randomize klinik çalışmalarda, FMT yararlı bulunmuştur.

İdiopatik kabızlık, İBS, autizm, Kronik yorgunluksendromunda, fibromiyaljide, İTP’de,  metabolik sendroda,  multibl sklerozda, myoklonüs distoniada veparkinson hastalığında yapılan ve yayınlanan vaka serilerinde FMT yararlıbulunmuştur.

FMT’nun dünyadaki en sık yapılan endikasyonu, 1978’detespit edilen antibiyotik kullanımına bağlı, psödomembranöz enterokolit’innedeni olan, Clostridium Difficileenfeksiyonudur. Bu konuda yapılan çalışmalarda % 90’lara varan oranda başarılısonuçlar yayınlanmıştır.   

Ayrıca 2017’de yayınlanan “Klinik pratikte FMT konusundaki Avrupa konsensüs toplantısında” ClostridiumDifficile enfeksiyonunun tedavisinde, FMT, kuvvetle tavsiye edilmiştir.

FMT, ClostridiumDifficile enfeksiyonundan sonra, en çok İnflamatuvar BağırsakHastalığında çalışılmış ve değişik sonuçlar elde edilmiştir.

İlk kez Ülseratif kolitte 1989 yılında,aminosalisilatlara ve kortikosteroidlarere dirençli olan vakalarda uygulanmış.6 hafta sonra semptomlar tamamen iyileşmiş, endoskopik görünüm tamamen düzelmişve biyopside aktif inflamasyon tespit edilememiştir.

Daha sonra ÜK ve CH da ciddi oranda olumlu sonuçlarvaka bildirimi şeklinde yayınlanmaya başladı.

 İlk sistemikaraştırma (27 ÜK, 12 CH ve 2sınıflandırılamamış vaka içeren) 2012 yılında yayınlandı. Bu yayındaki remisyonoranı % 63 olarak bildirilmiştir.

İBH’lı hastalarda yapılan ikincisistemik araştırma, 2014 yılında yayınlandı ve bu araştırmada başarı oranı %77.8 olarak bildirildi.

Daha sonra yayınlanan 122hastayı içeren (79 ÜK, 39 CH ve 4 sınıflandırılamamış) 18 çalışmanın metaanalizinde, ( 9 kohort, 8 vaka bildirimi ve 1 randomize kontrollü çalışma), FMTsonrası klinik iyileşme vakaların % 45’de başarılmıştır (54/119). 

Bu araştırmada sub grupanalizlerine bakıldığında dikkat çekiçi nokta, Crohn hastalarında genç yaştabaşarı oranı çok yüksek olarak tespit edilmiştir. 7 yaş grubundaki CH’daiyileşme % 60.5, 20 yaş grubundaki CH’da % 64.1 olarak bildirimiştir.

Son zamanlarda, ÜK’de FMT’nunetkisini değerlendiren 4 adet plasebo kontrollü randomize, 9 adet kohort ve 2adet vaka serisin içeren meta analiz şeklinde araştırma yayınlandı.