Non-Alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığının (NAYKH) Tedavisi Nasıl Olmalıdır?
Prof. Dr. Ahmet UYGUN
GATA Gastroenteroloji B.D. / ANKARA
 
NAYKH Tedavisi Nasıl Olmalıdır?. Sorusunu cevaplamadan önce, sanırım 4 soruya cevap vererek konuyu daha iyi inceleyebiliriz.
1- NAYKH’ın tedavisi var mıdır?
 Gerçekten bu bir bilmecedir. Çünkü, aslında NAYKH’nın tedavisi yoktur. NAYKH’da tedavi, hem karaciğer hastalığının hem de ilişkili komorbid durumların (obezite, hiperlipidemi, insülin rezistansı ve tip 2 DM v.b) tedavisi şeklinde olmalıdır (1). Yani NAYKH’nın net bir tedavisi yoktur.
2- Kimler tedavi edilmelidir?.
NAYKH olan bütün hastalar tedavi edilmelidir.
3- Niçin tedavi edilmelidir ?.
Tedavi edilmelidir. Çünkü, NAYKH batı toplumlarındaki en sık görülen kronik karaciğer (KC) hastalığı nedenidir. NAYKH’nın kronik KC hastalığına, siroza ve HCC’ya kadar ilerleme riski yanında, önemli oranda artmış kardiyovasküler mortalite riski de vardır. 2020 yılında ABD’de en sık KC transplantasyon nedeni NAYKH olacağı hesaplanmıştır (2).
4- Nasıl tedavi etmeliyiz ?
Esas problem budur. Çünkü; Türkiye’de ve Dünya’da bu hastalık için ruhsat almış bir ilaç yoktur. Bu gün için elimizde, hiç bir tedavinin NAYKH’nın doğal seyrini değiştirdiğine dair kontrollü bir bilgi yoktur. Kilo kaybı ve fiziksel aktivite günümüzde halen tedavinin temel köşe taşıdır. Şu ana kadar fizyopatolojiyi etkileyen olaylar dikkate alınarak, birçok farmakolojik tedavi çalışması, randomize kontrollü şekilde denenmiş ve olumlu sonuçlar alınmıştır. Son zamanlarda meta-analizlerin sonuçları yayınlanınca, bu ilaçların NASH tedavisindeki etkileri konusunda tecrübelerimiz artmıştır
Tedavide cevap verilmesi gereken soru, NASH Tedavisinde Hedef  Ne Olmalıdır?
KC mi ? ,
İlişkili komorbid durumlar mı ?,
İnsülin Rezistansı mı?,
Oksidatif Stres mi ?
Maalasef NAYKH’nın her parametresine etkili, her derde deva bir tedavi yoktur.  Tedavi yöntemi genel olarak,
Altta yatan metabolik sendrom nedenlerinin düzeltilmesini,
Yaşam biçimi değişikliklerini,
Farmakolojik ajanları içermektedir.
Tedaviye Başlarken,  Hastayı; Basit steatosis mi?, NASH mı ? diye mutlaka ayırmak gerekir.
Eğer basit steatosis ise; Yaşam biçimi değiştirilmeli ve altta yatan nedenler düzeltilmelidir.
Eğer NASH ise; Yaşam biçimi değiştirilmeli, altta yatan nedenler düzeltilmeli ve ilave olarak ilaç tedavisi düşünülmelidir.

• Ancak;
  • Cevaplanması en zor soru ise,
  • Farmakolojik tedaviyi,
  • NAYKH/NASH’li hastaların,
    • Hangisine ?
    • Ne zaman ?
    • Hangi ilaçı başlamak gerekir?

 
NAYKC ve/veya NASH’de tedavi  seçenekleri şunlardır ; (3,4,5 )

1. Kilo Kaybı;
   1. Ya yaşam biçimi değişiklikleri ile. Buda;
      1. Kalori Kısıtlamasını
      2. Diyeti
      3. Ekzersizi içermektedir.
   2. Ya ilaçlarla

c- Yada cerrahi ile olmaktadır.

1. Farmakolojik Tedavi ;
   1. İnsülin Sensitörleri:
      1. Metformin
      2. Tiazolidinedionlar(TZD)
   2.  Lipit Düşürücü Ajanlar: Fibratlar, Statinler, Probucol, Omega-3 yağ asitleri
   3. Safra Tuzlar : UDKA
   4. Antioksidanlar : Vit-E, Vit-C, N-Asetilcysteine
   5. Anti-TNF-α ajanlar : Pentoxifyline
   6. Antihipertansif ilaçlar : Sartanicler
   7. L-Carnitine ve Probiyotikler,
   8. Gelişme aşamasında ve yeni uygulama durumunda olan diğerleri

 
 

• Bütün 2016-2019 literatürüne bakıldığında;
• Agresif olmayan (NAYKH veya stage 0 NASH, Fibrozis yoksa) hastalarda,
  • Farmakolojik tedaviye gerek yoktur.
  • Bunlarda, KVH ve Renal hastalıkların önlenmesine yönelik tedbirler yeterlidir.
• Ancak, farmakolojik tedavi,
  • Stage 2 ve üstü fibrozisli NASH’liler
  • Fibrozis progresyonu için yüksek risk taşıyan, erken dönem fibrozisli hastalarda (ileri yaş, DM, MS, artmış ALT ve yüksek nekroinflamatuvar aktiviteli) yapılmalıdır.
  • Hangi Farmakolojik Ajan? 
  • Clinicaltrials . gov’da kayıtlı;
    • 37 Adet faz 2 çalışması  var
    • 4 Adet faz 3 var

Tedaviye nasıl başlamalıyız?

• Tedavideki hedeflerimiz ne olmalıdır?
  • Sedanter yaşam biçimini çözmeliyiz
  • Aşırı yemeyi çözmeliyiz
  • İnsülin direncini çözmeliyiz
  • Lipit bozukluğunu çözmeliyiz
  • Oksidatif stresi halletmeliyiz
  • Fibrozis ve inflamasyonu yavaşlatmalıyız
  • GİS mikrobiyotasının dengesini sağlamalıyız.

 
Tedaviye 10 Soruyu Cevaplayarak başlamalıyız
Yağlanma,
1- Basit yağlanma mı ? (yaşam biçimi değişimi + altta yatan nedenler)
2- NASH mi ? (yaşam biçimi değişimi + altta yatan nedenler + farmokolojik ted )
3- BMI nedir?,
4- Obez Yağlanma mı?. Zayıf Yağlanma mı?.
5- IR nedir?
6- AKŞ nedir?, Glikoz toleransı bozukluğu?, DM  var mı?
7- HT var mı?
8- Dislipidemi var mı?
9- Santral Obezite (Armut mu , Elma mı (Met-S) ) var mı?
10- Alkol alıyor mu? Alkol durumu Nedir ?

• Yaptığımız bu tespitler ile tedaviyi;
  • Ya,
    • Yaşam biçimi değişiklikleri ile,
  • Yada,
    • Farmakolojik ajanlar ile yapacağız

• Nasıl?

NAYKH’da Klasik ve Yeni Tedavi Ajanları
I-Diyet ve Yaşam Biçimi Değişiklikleri (hedef KİLO KAYBI’dır).
II-Farmakolojik Tedavi :
1- Antioksidanlar/ hepatoprotektif ajanlar.
2- Anti- hiperglisemik İlaçlar
3- PPAR Agonistleri
4- Farnosoid X Reseptörleri (FXR)
5- Lipit Değiştirici Ajanlar
6- Anti-hipertansif ilaçlar
7- İnflamsayonu, hücre harabiyeti ve ölümünü (apoptosis) ve oksidatif stresi önleyen ilaçlar
8- Bağırsak ve Mikrobiyota ile ilişkili tedaviler
9- Anti-fibrotik tedaviler
 
NASH için ideal ilaçta olması gereken
özellikler nelerdir?

• IR düzeltmeli ki böylece;
  • Hepatik yaglanmasını,
  • İflamasyonu,
  • KC hücre hasarını azaltsın
• Antifibrotik etkili OLMALI
• Mikrofloraya olumsuz etkisi OLMAMALI

 
 
1- Antioksidanlar/ hepatoprotektif ajanlar.

• Vitamin E :
  • NASH progresyonunda önemli role sahip olan oksidatif stresde, serbest radikalleri temizler.
• Hasta NASH + Non-diyabetik + Biyopsi Yapılmış Erişkin İse;
  • Bu hastalarda Vit-E tedavisi ÖNERİLMEKTEDİR.
  • Diyabetiklede, NASH sirozu ve kriptojenik sirozda ÖNERİLMEZ
• Chalasani N, Hepatology AASDL 2018
  • Vitamin E ile ilgili çekinceler var ;
    • Bütün nedenli mortalitelerde artış (%0,04)
    • Prostat kanserinde artış (%1)
    • Hemorajik strokta artış fakat daha az trombotik stroke!
• Klein EA, JAMA. 2011
• Glutathione :
  • Geniş araştırmaya ihtiyaç var
• UDCA :
  • Artık önerilmiyor

2- Anti- hiperglisemik İlaçlar

• NASH tedavisinde kullanılan anti-hiperglisemik ilaçlar
  • Metformin
  • İncretin bazlı tedaviler
    • Glucagon-like peptid-1 (GLP-1) reseptör agonistleri
    • Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitörleri
    • Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitörleri
  • Thiazolidinediones

NAYKH + Glisemi var ise;

• Glikoz Tolerans Bozukluğu veya DM var ise?
  • 1. Adım;
    • Diyet ve Kilo
  • 2. Adım;
    • Metformin
  • 3. Adım;
    • Pioglitazone : NASH tedavisinde onaylı tek ilaç
  • 4. Adım
    • İncretin bazlı tedaviler
    • Glucagon-like peptid-1 (GLP-1) reseptör agonistleri
    • Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitörleri
    • Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitörleri
  • 5. Adım;
    • İnsülin / Sulfonylureler
• Metformin,
• Bu günkü mevcut literatürlere göre, çocuk ve yetişkin NASH’de;
  • Kardiyovasküler riski ve
  • Esas olarak HCC ve diğer bazı kanserlerin gelişme riskini azaltır.
• Özellikle BMI yüksek olan,
• İnsülin rezistansı (IR> 2.7 prediyabeti /diyabeti olan NAFLD’lı hastalarda,
  • Günde 2 gr ve 2 yıl verilmelidir.
  • NASH’de anahtar histolojik özellik olan hepatosellüler balonlaşmada faydalı olduğu ve kullanılması gerektiği vurgulanmıştır.
• İncretin bazlı tedaviler
  • Glucagon-like peptid-1 (GLP-1 RA) reseptör agonistleri
  • Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitörleri
  • Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitörleri
  • Bunların metformin ile kombinasyonları mevcut
  • Bu ilaçlar ile ilgili sonuçların büyük çoğunluğu olumlu, ancak oldukça çatışmalı veriler mevcut.
• Pioglitazone
  • PPAR - γ agonistidir ;
  • Plazma adiponektin seviyesini artırır
  • Yağ asit sentezini azaltır
  • Leptin ve TNF-α’nın salınımını inhibe ederler.
  • KÇ’de, İskelet kasında ve Yağ dokusunda İR’nı düzeltir.
  • DM’lu ve DM’suz NASH’li hastalarda yararlı bulunmuştur.
  • Son yapılan metaanalizde;
  • NASH tedavisinde,
  • Steatozu, inflamasyonu önemli derecede ve fibrozisin derecesini ise biraz indirdiği tespit edilmiştir.
• Vit-E + Pioglitazone ikilisi iyi tolere ediliyor ve öneliyor.
  • Pioglitazone ile ilgili yan etkiler var;
    • Kilo alma (ödem),
    • Mesane kanseri (Sonuçlar tartışmalı)
    • Kadınlarda kemik kaybı

3- PPAR Agonistleri
4- Farnosoid X Reseptörleri (FXR)
5- Lipit Değiştirici Ajanlar
NAYKH + Dislipidemi

• Fibratlar, Statinler, Colesevelam, Aramchol ve Ezetimibe’ler
• Met-S kriterlerinden 2’si lipit metabolizma bozukluğudur.
• Klinik pratikte bu ajanlar NAYKH’nın tedavisinde kullanılmamalıdır.
• Ancak;
  • NASH + Hiperlipidemi + KV risk faktörü bulunan hastalarda  primer tedavi olarak kullanılabilir.
  • Total kolesterol yüksekliğin önlenmesi, sekonder tedavi sonucu olarak, HCC insidansını azaltmaktadır.

 
NAYKH + Hipertrigliseridemi
Omega-3 Yağ Asitleri

• Omega-3 yağ asitleri son zamanlarda hipertrigliseridemiyi tedavi etmek için ABD’de onaylanmıştır.

6- Anti-hipertansif ilaçlar
NAYKH + Hipertansiyon

• NAYKH olanların yaklaşık %70’de HT vardır.
• Bu nedenle tüm yağlanma hastaları taranmalıdır
• HT var ise;
  • 55 yaşından küçük olanlarda 1. basamakta;
    • ACEI veya ARB tercih edilmelidir.
  • 55 yaşından büyük olanlarda 1. basamakta;
    • Kalsiyum kanal blokörleri tercih edilmelidir
• NAYKH’daki HT tedavisinde kullanılan  RAS hedefleyen tedaviler hepatik fibrozisde azalmaya neden olmaktadır.
• Ayrıca DM’un yeni başlangıcında ACEI ve ARB kullanılması DM insidansında, %20 oranında azalma görülmüştür.

Anti-inflamatuvar ve Anti-apoptotik ajanlar;
Pentoxifylline (Aİ etkili)
Selonsertib ( inflamasyon ve fibroziste etkili)
Tikelukast
Emricasan
Vasküler adhezine protein-1 inhibitörü (VAP-1)
 
Bağırsak ve Mikrobiyota ile ilişkili tedaviler

• IMM-124e (lipopolisakkaritlere karşı Ig G4’den zengin bir ektrat)
• Solithromycin (SOLİTHERA 850 mg tb) (makrolit antibiyotik)
• TLR-4 antagonisti

Anti-fibrotik tedaviler

• NASH’li hastaların mortalitesinde en önemli belirleyicidir.
  • Cenicriviroc
  • Simtuzumab
  • Galectin-3 antagonisti
  • Heat shock protein 47

Yaşam Biçimi Değişikligi :
Burada amaç kilo kaybıdır. Kilo kaybı ve fiziksel aktivite günümüzde halen tedavinin temel köşe taşıdır. Kilo kaybı ve fiziksel aktiviteki amaç, tedavideki “altın standart” olan insülin rezistansını tersine çevirmek için santral obezitenin sebebi olan, visseral yağı (VAT)  ve / veya içindeki beyaz yağı azaltmaktır.
Kilo kaybı; ya kalori kısıtlanması ile ya diyetle, ya ekzersizle ya ilaçlarla ( Orlistat, Sibutramin, Rimonabant, Nateglidine, Caveolinler, ,Oligofruktozlar, İncretin analogları) yada cerrahi tedavi ile olur (6).
Kilo kaybı için yapılan yaşam biçimi değişiklikleri mutlaka beraber yapılmalıdır. Yani kalori kısıtlanması, diyetle ve ekzersizle beraber yapılmalıdır.
Kalori Kısıtlaması :
Kalori kısıtlamasına diyet ve ekzersiz eşlik etmelidir. Kilo kaybı kademeli ve devamlı olmalıdır. BMI > 25 kg/m² ise bazal kilonun % 7- 10’nun kaybedilmesi hedeflenmelidir.
Haftada en fazla 1.6 kg kaybedilmelidir. Haftada 2 kg’dan daha fazla kilo kaybedilmesi, fibrozis dahil KÇ’de kötüleşmeye ve safra taşı oluşmasına neden olabilir. Ağırlıkdaki her % 1’lik azalmaya karşılık ALT’de %8.1’lik bir düşme meydana gelmektedir.
Yaşam tarzı değişiklikleri diyet, fiziksel egzersiz sürdürülmesi zor olmasına rağmen uzun süreli yararlı etkileri olduğu kesindir.
NASH’li hastalarda yapılan randomize kontrollü bir çalışmada 1 yıllık yaşam tarzı değişikliği %7-10’luk kilo kaybı ve histolojik düzelme ile sonuçlanmıştır. 31 obez NASH’li hastayı kapsayan bu çalışmada bir gruba intensif yaşam tarzı değişikliği (diyet, davranışsal modifikasyon ve haftada 200 dk orta derecede fiziksel aktivite) diğer gruba sadece diyet için eğitim verilmiş. İntensif grupta %9.3’lük kilo kaybı gözlenirken, diğer grupta sadece %0,2’lik kayıp gözlenmiştir. Ayrıca steatozisde, nekroz ve inflamasyonda düzelme görülmüş, ancak fibrozisde bir değişiklik görülmemiştir. 14 araştırmayı içeren bir meta-analizde % 5-10’luk kilo kaybı ile; intra hepatik yağ dokusunda ~ % 40’lık bir azalma  (MR spektroskopi) ile, KC enzimlerinde, lobüler İnflamasyon, balonlaşma ve NAS skorunda ve insülin direncinde anlamlı derecede düzelme olmuş. Ancak; Fibrozisde herhangi bir değişiklik olmamıştır (7,8).
Diyet :
NAYKH için özel bir tip diyete gerek yoktur. Standart DM ve kalp diyeti tavsiye edilmektedir.
Son zamanlarda elde edilen verilerde, çoğunlukla fruktoz içeren basit karbonhidratların yüksek oranda, poliansatüre yağ asitlerinin ise az miktarda alınmasının hastalığın oluşması ve ilerlemesine yol açan temel faktörlerden oldukları ileri sürülmektedir.
Genel düşünce; doymuş satüre ve trans yağlar, tuz, alkol, sükroz, fruktoz ve karbonhidratlar kısıtlanmalıdır. Monosakkaritlerden, özellikle fruktoz (sükroz, mısır şurubu) ve endüstriyel trans yağlardan, kola, gazoz, soda gibi fruktoz içeren hafif içeceklerden ve açlıktan kaçınmalıdır.
Kahvaltıda proteinden (et, yogurt, peynir, yumurta) zengin beslenmelidir. Düşük glisemik indeksli yiyecekler,  yüksek lifli, sebze ve herkesin iki elinin birleşmesi ile oluşan bir avuç dolusu meyve önerilmelidir. Yer fıstığı, zeytin yağı, tereyağı ve avocado da bulunan monounsature yağlar ve oligofruktoz içeren (Hindiba kökü, Soğan,  Sarımsak, Kuşkonmaz ve Enginarda) gıdalar önerilmelidir (9, 10,11,12).
Ekzersiz :
Fiziksel inaktivite, metabolik profili olumsuz yönde etkilemektedir. İnaktivite ile, insülin rezistansı, santral obezite ve vücut kilosu artmaktadır.
Ekzersiz ile; Myositlerdeki oksidasyon kapasitesi artar, yağ asitlerinin kullanımı artar. Kaslardaki TG ve YA’i azalır. Glikozu mitokondri içine taşıyan GLUT4 reseptörlerinin sayısı artar ve kalori harcanır. Mirasla geçen insülin direncini düzeltir. Steatosisde düzelme olur. KVS risk profili düzelir.
Ekzersiz, diyet ve kalori kısıtlaması ile beraber olmalıdır. Yürüyüş; canlı, ritmik şekilde ve aerobik ekzersiz tarzında, 45-60 dk / gün / haftada en az 5 kez olmalıdır. Ancak zorunlu hallerde haftada 3 kez bile yararlı etki yapmaktadır. TV, Bilgisayar ve video oyunları karşısında geçirilen zaman kısıtlanmalıdır. Diyetsiz yapılan ekzersizle bile; 15 dk / gün / 2 kez / hafta ile, 45 dk / gün / en az 5 kez / hafta ile; BMI, AKŞ , Tokluk KŞ, Visseral Yağ Kitlesi (bioelektirik impedanas), LDL-Kol, İR’ da düzelmeler görülmüştür (4, 13 ).
 “Hipokalorik diyet veya eşlik eden artmış fiziksel aktivitenin yol açtığı kilo kaybı genellikle hepatik steatozu azaltır.
Steatozun düzelmesi için an az % 3-5’lik kilo kaybı gerekmektedir, ancak daha fazla kilo kaybı (% 10’a kadar) nekroinflamasyonun düzelmesi için gerekli olabilir.
Erişkin NAYKH’lığı olan hastalarda tek başına egzersiz hepatosteatozu azaltabilir, fakat diğer histolojik parametreler üzerine olan etkisi henüz bilinmemektedir”.
Kilo Kaybı Yapan İlaçlar :
Bu amaçla; Orlistat, Sibutramin, Rimonabant, Nateglidine, İncretin analogları kullanılmıştır.Orlistat, gastrik ve panreatik lipaz inhibitörüdür. Diyetteki yağın emilimini %30 oranında engeller. Sibutramine, seratonin ve norepinefrin inhibitörüdür. Tokluğu ve enerji harcanmasını artırır.
Bu ilaçların olumlu sonucu IR ‘de, steatozda, KC testlerinde düzelmeler olmaktadır. Olumsuz sonucu ise uzun süre kullanımda hastaların toleransları belli değildir. Fazla kilosu olmayan NASH’lı hastalarda kullanılması kaygı vermektedir (14).
 
Kilo Kaybettirici Bariatrik Cerrahi Tedavi :
Son yıllarda popularitesi artmıştır. NASH’i olan morbit obez, BMI 40 kg /m² üstüde, diyet ve ekzersizle başarı sağlanmamış, HT, DM, Kalp yetmezliği ve uyku apnesi olanlarda bariatrik cerrahinin çeşitli tipleri uygulanmaktadır.
Fibrozis dahil, KC enzim ve histolojisinde düzelmeler yapmaktadır. DM, HT, dislipidemi ve hayat kalitesi düzelir.
 
Bariatrik Cerrahi İşlemlerin Tipleri:
            A- Malabsorbtif Yöntem:

• Jejunoileal bypass
• Jejunokolonik bypass

            B- Sınırlayıcı (Restrictive) Yöntem:

• Gastrik Bant
  • Gastrik ayarlanabilir bant
  • Gastrik ayarlanmayan bant
• Vertikal bant gastroplasti
• Gastrik balon (ABD’de kullanılmıyor)
• Sleeve gastrektomi

            C- Malabsorbtif ve Kombine Yöntem (Malabsorbtif- Sınırlayıcı):

• Gastrik Bypass;
  • Roux-en-Y gastrik bypass;
  • Biliopankreatik yön değiştirme ameliyatları

Bunlardan en sık Roux-en-Y gastrik bypass ve Sleeve gastrektomi uygulanmaktadır.
NASH’da bariatrik cerrahi sonrası  KC’de ciddi oranda olumlu değişiklikler olmaktadır. Oluşan değişiklikler kilo kaybına ve değişik (Ghrelin, Chemerin, Glucagon-Like Peptide-1 v.b) hormonlara bağlıdır (15).
 “Kilo Azaltıcı Bariatrik Cerrahi,  Sirozu Olmayan, NAYKH veya NASH’li  Uygun Obez Hastalarda Kontrendike Değildir .
NASH veya NAYKH’na bağlı Sirozu Olan, Uygun Obez Hastalarda, Kilo Azaltıcı Bariatrik Cerrahi Yapılmamalıdır.
NASH’i Tedavi Etmek İçin,  Kilo Azaltıcı Bariatrik Cerrahiyi Düşünmek İçin Erkendir”
 
Farmakolojik Tedavi :
İnsülin Sensitörleri:
Metformin
Tiazolidinedionlar(TZD)
Metformin :
Metformin, dünyada biyopsi kontrollü olarak ilk kez kliniğimizce yapılan yayınlanan araştırmada 2004 yılında NAYKH’lı hastalarda serum transaminazlarını ve insülin duyarlılığını, nekroinflamasyonu düzelttiğini ancak fibrozis üzerinde etkisi olmadı bildirilmiş, bu bulgu sonraki randomize kontrollü çalışmalarla (RCT)da konfirme edilmiştir (6). 2012 yılında 11 RCT’dan yararlanılarak yapılan bir metaanalizde (671 hasta, % 27’si diyabetik, 6 tanesinde tedavi sonrası histolojiye de bakılmış, 3 tanesi düşük bias riskine sahip) metforminin plaseboya göre karaciğer histolojisi üzerinde etkili olmadığı gösterilmiştir. Doz, tedavi süresi (6-24 ay), diyabet varlığı tedavi sonrası histoloji üzerinde etkili bulunmamıştır .
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) batı toplumunda en sık görülen kronik karaciğer hastalığıdır. NAFLD’da siroz ve HCC riski yanında önemli oranda artmış kardiyovasküler mortalite riski de vardır, ilginç  olarak bu risk metabolik sendrom (MS) komponentlerinden bağımsızdır.
NASH’in tedavisi hem karaciğer hastalığının hem de ilişkili komorbid durumların (obezite, hiperlipidemi, insülin rezistansı ve tip 2 DM) tedavisi şeklinde olmalıdır (1). Kilo kaybı ve fiziksel aktivite günümüzde halen tedavinin temel köşe taşı olarak kabul edilmektedir. Şu ana kadar patofizyolojiye dayandırılarak birçok farmakolojik tedavi pilot çalışmalarla denenmiş, ümit verici sonuç alınanların bir kısmı randomize kontrollü çalışmalarla konfirme edilmiş, yakın zamanda yapılan metaanalizlerin eklenmesiyle de bu ilaçların NASH tedavisindeki etkileri konusunda kanıt düzeyimiz artmıştır. Bu derleme ile NASH tedavisindeki güncel bilgiler ve varsa o ilaç hakkındaki 2012 yılında Amerikan Gastroenteroloji Derneği (AGA) ve Karaciğer Araştırmaları Derneği (AASLD) tarafından yayımlanan rehber önerileri anlatılmaya çalışılmıştır (2). Güncel rehber ile yapılan önerilerin derecesi güçlü[1] ve zayıf[2] olarak, eldeki kanıtların kalitesi ise yüksek[A], orta derecede[B] ve zayıf[C] olarak sınıflandırılmıştır.
Yaşam Tarzı Değişiklikleri
Yaşam tarzı değişiklikleri diyet (kalori kısıtlı) ve fiziksel egzersiz ( haftanın en az 5 günü en az 60 dk) kombinasyonundan oluşmaktadır. Sürdürülmesi zor olmasına rağmen uzun süreli yararlı etkileri olduğu düşünülmektedir.
NASH’li hastalarda şu ana kadar en iyi dizayn edilmiş randomize kontrollü çalışmada 1 yıllık yaşam tarzı değişikliği %7-10’luk kilo kaybı ve histolojik düzelme ile sonuçlanmıştır (3). 31 obez NASH’li hastayı kapsayan bu çalışmada bir gruba intensif yaşam tarzı değişikliği (diyet, davranışsal modifikasyon ve haftada 200 dk orta derecede fiziksel aktivite) diğer gruba sadece diyet için eğitim verildi. İntensif kolda %9.3’lük kilo kaybı gözlenirken (diğer kolda bu kayıp sadece %0,2) stetozis, nekroz ve inlamasyonda düzelme görüldü, ancak fibrozisde değişim saptanmadı.
Yakın zamanda elde edilen veriler, çoğunlukla fruktozu içeren basit karbonhidratların yüksek oranda, poliansatüre yağ asitlerinin ise az miktarda alınmasının hastalığın oluşması ve ilerlemesine yol açan temel faktörlerden biri olduğunu ileri sürmektedir (4). Doymuş yağların, trans-yağ asitlerin, monosakkaritlerin, özellikle içeçeklerden fruktoz alımının kısıtlanması tedavi yaklaşımında önemlidir (5).
AGA, AASLD, ACA önerileri (2)
Hipokalorik diyet veya eşlik eden artmış fiziksel aktivitenin yol açtığı kilo kaybı genellikle hepatik steatozu azaltır [1,A]
Steatozun düzelmesi için an az % 3-5’lik kilo kaybı gerekmektedir, ancak daha fazla kilo kaybı (% 10’a kadar) nekroinflamasyonun düzelmesi için gerekli olabilir [1,B]
Erişkin NAFLD’lı hastalarda tek başına egzersiz hepatosteatozu azaltabilir, fakat diğer histolojik parametreler üzerine olan etkisi henüz bilinmemektedir [1,B]
 
Farmakolojik Tedavi
Metformin
Ülkemizden Uygun ve ark. 2004 yılında metforminin NAFLD’lı hastalarda serum transaminazlarını ve insülin duyarlılığını düzelttiğini ancak karaciğer histolojisi üzerinde etkisi olmadığını bildirmiş, bu bulgu sonraki randomize kontrollü çalışmalarla (RCT) da konfirme edilmiştir (6). 2012 yılında 11 RCT’dan yararlanılarak yapılan bir metaanalizde (671 hasta, % 27’si diyabetik, 6 tanesinde tedavi sonrası histolojiye de bakılmış, 3 tanesi düşük bias riskine sahip) metforminin plaseboya göre karaciğer histolojisi üzerinde etkili olmadığı gösterilmiştir. Doz, tedavi süresi (6-24 ay), diyabet varlığı tedavi sonrası histoloji üzerinde etkili bulunmamıştır (7).  Metforminin karaciğer histolojisi üzerinde belirgin etkisi yoktur, bu nedenle erişkin NASH’li hastaların spesifik tedavisinde önerilmemektedir [1,A]
 
Tiazolidinedionlar(TZD)
Şuana kadar 11 RCT’da rosiglitazon ve pioglitazonun NASH’li hastalarda aminotransferazlar ve karaciğer histolojisi üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Bunlardan düşük bias riski bulunan 7 tanesinin dahil edildiği metaanaliz ile bu ilaçların steatozu, balonlaşmayı ve inflamasyonu düzelttiği ancak fibrozis üzerinde etkili olmadığı gösterildi. TZD ile tedavinin durdurulmasından 1 yıl sonra metabolik ve histolojik parametreler üzerinde relaps olduğu tedavinin 2 yıl ve üzerinde uzatılması durumunda ise ek histolojik iyileşme veya metabolik parametrelerde düzelmenin olmadığı bildirildi (7- 9).
TZD’ların uzun dönem kullanımı ile ilgili özellikle kardiyovasküler hastalık, konjestif kalp yetmezliği, mesane kanseri ve kemik kaybı konusunda büyük çekinceler vardır. Rosiglitazon ve pioglitazon arasında sıvı retansiyonu, pedal ödem, kilo alımı ve kemik fraktürü açısından anlamlı fark yoktur. Ancak pioglitazon kardiyoprotektif (MI ve stroke riskini azaltır) olmaya eğilimli iken (ancak riskli bireylerde konjestif kalp yetmezliğini presipite edebilir) rosiglitazon koroner olay riskini arttırdığından(kardiyotoksik) dolayı kullanımı Avrupada yasaklanmış, Amerikada ise çok ciddi kurallara bağlanarak kısıtlanmıştır (10). TZD’ların kullanımı ile kilo alımı (ortalama %2, aralık %0-4,8) hastaların yaklaşık %75’inde meydana gelir, bel çevresi artışı kilo alımına eşlik eder ve bu durum ayak bileği ödemi (%4-25) ile birlikte en sık tedaviyi bırakma nedeni olarak karşımıza çıkar. Kilo alma tedaviyi bırakma ile tersine çevrilemez veya yaşam tarzı değişikliği ile önlenemez, fakat metforminin birlikte kullanımı ile azaltılabilir. Ancak bu kombine kullanımın histoloji üzerine tek başına kullanıma göre yararlı etkisi gösterilememiştir (7).  
Pioglitazone biyopsi kanıtlı NASH’li hastaların tedavisinde kullanılabilir ancak NASH’de pioglitazonu araştıran klinik çalışmalarda hastaların çoğunluğunun nondiyabetik olduğu ve pioglitazonun uzun dönem güvenlik ve etkinliğinin henüz belirlenmediği akılda tutulmalıdır.
 
İnkretinler ve DPP-4 inhibitörleri
İnkretinler gastrointestinal endokrin hücrelerden yiyecek alımı ile sekrete edilen glukagon-like peptid 1 (GLP-1) ve glukoz-dependent insülinotropik polipeptidi (GIP) içeren endojen hormonlardır. Bu hormonlar hızlıca insülin salınımını arttırırken glukagon üretimini azaltırlar, böylece glukoneogenezi ve glikojenolizi azaltırlar. Ayrıca mide boşalmasını geciktirip iştahı baskılarlar. İnkretinler dipeptidil dipeptidaz-4 (DPP-4 ) tarafından hızlıca inaktive edilirler (11). Exenatide ve liraglutide GLP-1 reseptör agonistleridir ve DPP-4 tarafından inaktivasyona dirençlidirler. 3 yıllık bir çalışmadan elde edilen erken bulgular exenatidin aminotransferazları düşürdüğünü, kilo kaybına yol açtığını ve daha iyi glisemik kontrol yaptığını ortaya koymuştur (12). Kısa bir süre önce diyabetik hastalarda exenatide-pioglitazon kombinasyonunun pioglitazon monoterapisi ile karşılaştırıldığı bir çalışmada kombinasyonun hepatosteatozu ve iyi bir steatoz markırı olduğu ileri sürülen FGF21 düzeyini daha belirgin azalttığı gösterilmiştir (13,14).
DPP-4 inhibitörleri doğal GLP-1 aktivitesinin arttırılması geliştirilmiş ilaçlardır. NASH’li hastalarda DPP-4 aktivitesi yüksek ve histolojik grade ve steatoz derecesi ile korele bulunmuştur. Deneysel çalışmalardan da elde edilen bulgularla daha önce DPP-4 inhibitörlerinin stetaoz ve inflamasyonu azaltabileceğini öne sürmüştük (11). Bu amaçla DPP-4 inhibitörlerinden olan staglipitinin kullanıldığı open label, tek kol, tek merkezli, çift biyopsili çalışmamızda 1 yıllık tedavi sonunda diyabetik NASH’li hastalarda transaminazlarda, steatoz ve hepatosit balonlaşmasında azalma izlendi (15). Bu bir DPP-4 inhibitörünün biyopsili NASH’li hastalarda etkinliğini değerlendiren ilk çalışma olarak literatüre girmiştir. Şuan diyabetik NASH’li hastalarda sitagliptinin etkinliğini değerlendiren ve 2013 Kasımda tamamlanması planlanan randomize plasebo kontrollü çift kör çalışmanın sonuçları merakla beklenmektedir ( ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01260246).
Statinler  NAFLD’da dislipidemi artmış serum trigliserid, küçük-yoğun LDL(non-tipA; daha atarojenik) partikülleri ve düşük HDL kolesterol düzeyi ile karakterizedir. NAFLD’da dislipideminin patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır ancak muhtemelen karaciğerde VLDL partiküllerinin aşırı üretiminden ve dolaşımdaki lipoproteinlerin klirensindeki disregülasyondan kaynaklanmaktadır (1). Günümüzde NAFLD’da en yaygın mortalite nedenin kardiyovasküler hastalık olduğu aşikardır. Bunun nedeni endotelyal disfonksiyon, epikardiyal yağ dokusu, bozulmuş koroner kan akımı, prematür atherom formasyonu olabilir (16,17). NAFLD’da hiperlipidemi tedavisi bu nedenle ayrı bir önem taşımaktadır.
2003 yılında ülkemizden Kıyıcı ve ark’nın yaptığı bir pilot çalışmada histolojik olarak tanısı konmuş hiperlipidemik 27 NASH’li hastaya 6 ay boyunca 10 mg atorvastatin verilmiş, tedavi sonunda AST, ALT, GGT, kolesterolün ve CT ile değerlendirilen yağlanmanın anlamlı olarak azaldığı gösterilmiş ve atorvastatin tedavisinin efektif ve güvenli olduğu yorumu yapılmıştır (18). Ardından çok sayıda randomize kontrollü çalışma çeşitli statinlerin NAFLD’da kullanımını test etmiştir. Bunlardan en önemlisi GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation ) çalışmasıdır (19). Bunun nedeni statin (çoğunlukla atorvastatin) kullanılan NAFLD’lı hastalarda aynı zamanda kardiyovasküler riskin azaldığını gösteren tek çalışma olmasıdır. Bu çalışmada kardiyovasküler hastalığın sekonder önlenmesinde atorvastatin etkili olup olmadığını test etmek için 1600 hasta alınmış. Statinle tedavi edilmiş hiperlipidemik NAFLD’lı hastalarda (n=227) statin tedavisi almayan NAFLD’lı (n=210) ve normal transaminazlı hiperlipidemik bireylere (n=1163) göre kardiyovasküler olaylarda %68 rölatif risk azalması saptanmış. Önemli ve ilginç olarak statin ilişkili kardiyovasküler yarar NAFLD’lı hastalarda normal transaminazlı hastalara göre daha büyük olmuştur (19).
Şuana kadar NAFLD tedavisinde veya bu hastalıkta hiperlipideminin tedavisinde atorvastatin, pravastatin, simvastatin ve rosuvastatin monoterapi veya diğer ajanlarla kombine tedavi olarak kullanılmaktadır. Amerikadan yapılan bir anket çalışmasında birinci basamak hekimlerin hepatotoksisite açısından halen çok ciddi endişe taşıdıkları gösterilmiştir (20). Gerçekte birçok çalışmada yüksek transaminazlara sahip hiperlipidemik hastaların normal transaminazlı hiperlipidemik hastalardan statin hepatotoksisitesi açısından daha yüksek riske sahip olmadığı gösterilmiştir. GREACE çalışmasında statin alan NAFLD’lı hastalarda karaciğer ilişkili adverse olay oldukça nadir (<1%) görülmüştür (19)
NAFLD ve NASH’li hastalarda statinlerden kaynaklanan ciddi karaciğer hasar riskinin arttığını gösteren bir kanıt olmadığından, statinler NAFLD ve NASH’li hastalarda dislipidemin tedavisinde kullanılabilir [1,B]
Histolojik sonlanım noktaları olan randomize kontrollü çalışmaların etkinlikleri kanıtlanana kadar statinler spesifik olarak NASH tedavisinde kullanılmamalıdırlar [1,B]
 
Omega 3 yağ asitleri
Omega-3 yağ asitleri hipertrigliseridemi tedavi için ABD’de onaylanmıştır. NAFLD’da hipertrigliseridemi tedavisinde güvenilirliği, tolarabilitesi ve etkinliği nedeniyle belki ilk tercih olabilir, ayrıca karaciğer hastalığını düzeltme potansiyeline sahiptir. İlginç bir çalışmada 144 NAFLD’lı dislipidemik hastaya günde üç kez 2 g omega-3 yağ asidi veya plasebo verildi. 24 . haftada omega-3 alan grupta serum transaminazlarında, trigliseridde ve ultrasonla saptanan hepatosteatozda azalma gözlemlendi (21). Şuan biyopsi kanıtlı NASH’li hastalarda devam etmekte olan faz 3, çok merkezli, randomize kontrollü çalışmanın sonuçları NAFLD tedavisinde omega-3 yağ asitlerinin rolüne ışık tutacaktır (ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01154985).
Omega-3 yağ asitlerinin NAFLD veya NASH’in spesifik tedavisinde kullanımını önermek henüz erkendir fakat NAFLD’lı hastalarda hipertrigliserideminin tedavisinde ilk seçilecek ajan olarak kullanılmaları düşünülebilir [1,B]
 
Atorvastatin ve fibrat kombinasyonu
Fibratlar are PPARα’nın potent agonistidirler, yağ asitlerinin hepatik oksidasyonunu önemli ölçüde arttırabilirler. 186 nondiyabetik NAFLD’lı hastayı içeren bir prospektif open label
randomize çalışmada atorvastatin (20mg/g), fenofibrat (200mg/g), veya onların kombinasyonu kullanıldı. 54 haftalık tedavi sonunda atorvastatin-fenofibrat kombinasyonu ve atorvastatin monotrapisi tek başına fenofibrattan hem biyokimyasal parametreleri düzeltmede hem de ultrasonografik yağlanmayı azaltmada daha etkin bulundu (22). Fibratları değerlendiren 5 RCT’da (n=315, 4 tanesi düşük bias riskli) ALT, radyolojik steatoz ve histoloji üzerine anlamlı bir etkisi saptanmadı (7).
E vitamini
Şu ana kadar yapılan iki metaanalizde vitamin E’nin NASH’li hastalarda histolojik yararı gösterilememiştir. Ancak bunlardan sonra yapılan en büyük klinik çalışmada (PIVENS) saf form olan rrr alfa-tocopherol oral olarak 800 IU/gün dozunda diyabetik olmayan NASH hastalarına 96 hafta süresince verilmiş (n=84), tedavi sonunda steatozda ve lobüler inflamasyonda düzelme gözlenirken, fibrozisde değişiklik saptanmamıştır (8). Ancak vitamin E’nin kullanımı ile ilişkili çeşitli çekinceler de vardır. Yakın zamanda yapılan bir RCT 400 IU dozunda uygulanan vitamin E’nin prostat kanserini, bazı metaanalizler ise yüksek doz (≥ 400 IU/gün) vitamin E’nin bütün nedenli mortaliteyi arttırdığını bildirmişlerdir (23,24).
Vitamin E (rrr alfa-tocopherol)’nin 800 IU/gün dozunda uygulanması diyabetik olmayan erişkin NASH’li hastalarda karaciğer histolojisini düzeltti, bu nedenle bu hasta popülasyonunda ilk seçenek tedavi ajanı olarak kullanılması düşünülebilir [1,B]
Vitamin E’nin etkinliği başka verilerle desteklenene kadar; diyabetik NASH’li hastaların, biyopsisiz NAFLD’lı hastaların ve sirozlu (NASH veya kriptojenik) hastaların tedavisinde kullanılması tavsiye edilmez [1,C]
 
Angiotensin reseptör blokerleri
Hipertansif NASH’li hastaları kapsayan iyi dizayn edilmiş bir RCT’da bir gruba telmisartan (T) diğer gruba valsartan (V) verildi. 20 aylık tedavi sonucunda bütün hastalarda ALT düzeyi azaldı, bu azalma gruplar arasında farklı değildi. HOMA ve NAFLD aktivite skoru (NAS) bütün hastalarda anlamlı olarak azaldı. T grubundaki azalmalar V grubuna göre anlamlı olarak daha fazla oldu. Tedavi sonunda fibrozis skorunda T (2.07 ± 0.16 ‘den 1.32 ± 0.13’ye, P < 0.001) grubunda anlamlı azalma gözlenirken V grubunda gözlenmedi. Telmisartanın insülin rezistansı ve histoloji üzerinde gösterdiği daha olumlu etki diğer ARB’lerin sahip olmadığı spesifik PPAR-gamma ligand etkisinden kaynaklanıyor olabilir (25).
Endokannabinoid reseptör antagonistleri
Kannabinoid tip 1(CB1) reseptör antagonisti rimonabantın plaseboyla karşılaştırıldığında steatozu (CT ) anlamlı ölçüde azalttığı ( %48 vs %19) gösterildi (26). Ancak psikiyatrik yan etkileri (anksiyete,depresyon, intihar) ilacın 2008 yılında piyasadan çekilmesine yol açtı. Bu durum kan beyin bariyerini geçememesi nedeniyle bu tarz yen etkileri olmayan ancak terapötik etkinliği devam eden, periferik olarak etki eden CB1 reseptör antagonistlerinin obezite ve NAFLD tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmesine yol açtı (27).  
Anti-TNF-α ajanlar (Pentoksifilin)
Pentoksifilin NASH ile yapılan dört RCT’da değerlendirildiğinde histolojik steatozu ve inflamasyonu düzelttiği izlendi. Pentoksifilin kullanımının bulantı dışında iyi tolere edildiği bildirildi (7).
Ursodeoksikolik asit (UDCA)
2007 yılında yapılan dört RCT’yi içeren bir metaanalizde UDCA kullanmanın karaciğer testlerini düzeltmede ve mortalitede plaseboya üstünlüğü saptanamadı (28). Ayrıca 2010 yılında yüksek doz UDCA ile yapılan çift kör, randomize plasebo kontrollü bir çalışmada UDCA GGT hariç hiçbir laboratuar parametresini ve hiçbir histolojik parametreyi plaseboyla karşılaştırıldığında düzeltemedi (29).
UDCA’nın NAFLD veya NASH tedavisinde kullanılması önerilmez [1,B]
Yarı sentetik safra asitleri
Farnesoid X reseptör (FXR) karaciğerde, ince barsaklarda ve böbrekte eksprese edilen bir nükleer hormon reseptörüdür. Yağ asidi sentazın down regülasyonuna yol açarak lipogenezi ve insülin sensitivitesini modüle eder. Ayrıca antiinflamatuar ve ve antifibrozitk özelliklere de sahiptir. Bir yarısentetik spesifik FXR agonisti olan Int-747 ‘nin kullanıldığı bir RCT’da, 6 hafta sonunda diyabetik NAFLD’lı hastalarda fibrozis markırlarının ve insülin rezistansının düzeldiği, kilo kaybının indüklendiği gösterildi (30). Şuan 2014’de tamamlanması planlanan NASH’de FXR ligandı olan obeticholic acid’in etkisini değerlendiren randomize, çift kör, plasebo kontrollü 72 haftalık çok merkezli faz II çalışma (FLINT) hasta alımına devam etmektedir (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01265498).
Toll-like reseptörler
Mevcut veriler toll-like receptör 4 (TLR4)’ün NASH’de nekroinflamasyon ve fibrozis patogenezinde önemli rol aldığını düşündürmektedir (31). Günümüzde TLR4’ün çok sayıda antagonisti geliştirilmiş durumdadır, henüz kronik karaciğer hastalıklarında yapılmış çalışma olmadığından iyi bir araştırma konusudur.
Diğer ilaçlar: L-carnitine, probiyotikler ve caspase inhibitörleri
L-carnitine mitokondriyal yağ asidi transportu ve oksidasyonunda hız kısıtlayıcı enzim olan karnitin palmitoil transferazın prekürsörüdür, yağ asitlerinin mitokondriyal beta oksidasyonundaki bozulma yağlı karaciğer hastalığının önemli patofizyolojik mekanizmalarından bir tanesidir. İtalyadan çok kısa bir süre önce yapılan bir çalışmada NASH’li hastaların yaşam tarzı değişikliğine 2x1 gr L-karnitin eklendiğinde 6.ay sonunda transaminazlarda, bütün lipid parametrelerinde, insülin rezistansında ve histolojik skorlarda (steatozis, inflamasyon ve fibrozis) düzelme gözlemlenmiştir (32). Ancak ülkemizden Uygun ve ark’nın bundan 12 yıl önce yaptığı çalışmada hastalara(n=101) diyete ilaveten 2x1 gr’ı da içeren çeşitli dozlarda karnitin verilmiş, tek başına diyet grubuna göre 6.ayın sonunda transaminazlarda düzelme gözlenirken herhangi bir histolojik düzelme saptanmamıştır (33). Barsak bakterileri intestinal permeabilitenin artışıyla birlikte endotoksin aracılı toll-like reseptör-4 aksının da aktivasyonuyla ve diğer mekanizmalarla inflamasyona yol açarak NASH’e yol açabilir (4). İntestinal floranın probiyotiklerle modülasyonunun NAFLD’da potansiyel terapötik etkisinin olabileceği düşünülerek yapılan 3 RCT’ın ilkinde VSL3 kullanıldı, bu çalışma steatoz artışının saptanmasıyla erkenden sonlandırıldı. Lactobasillus spp + Bifidobacterium bifidum veya Streptococcus thermophilus ‘un karışım olarak kullanıldığı çalışmalarda aminotransferazlarda ve MRS ile değerlendirilen hepatik steatozda belirgin iyileşme izlendi (7).
NASH’de hepatosit apoptozis düzeyi hastalığın şiddeti ile korele bulunmuştur (34,35). Apoptozisin selektif caspase inhibitörü ile azaltılması hastalığın şiddetini ve progresyonunu azaltmada olumlu etkiye sahip olabiliceği düşüncesiyle yapılan bir faz 2 çift kör plasebo kontrollü randomize çalışmada biyopsi kanıtlı NASH’li hastalara selektif caspase inhibitör GS-9450 verildi. NASH’li hastalarda ALT düzeyi ilaç kolunda anlamlı ölçüde azaldı (36).
L-Karnitin

• Yaşam tarzı değişikliği, 1x1, 2x1 ve 3x1/ gr /gün. 4 grup L-karnitin, 6 ay
  • Transaminazlarda düzelme var
  • Steatozda ve inflamasyonda düzelme var,
  • Fibrozisde düzelme YOK
• Uygun A. Türk J Gastroenterol. 2000
  • Yaşam tarzı değişikliği ve 2x1 gr L-karnitin, 6 ay
    • Transaminazlarda,
    • Bütün lipid parametrelerinde,
    • İnsülin rezistansında
    • Steatozisde, İnflamasyonda ve fibrozis’de düzelme

KASIM-2019 Tedavide Güncel Öneri

• Standart bir tedavisi yoktur
• Spesifik bir ilaç onaylanana kadar,  başta fibrozis ve diğer ko-morbid hastalıklar tedavi edilmelidir
• Diyet ve Ekzersizle KİLO KAYBI sağlanmalı
• METFORMİN / PİOGLİTAZON / Diğer Anti-hiperglisemikler ile kombinasyonlar : NASH ve IR yüksek olan ve/veya prediyabetik/diyabetik ve/veya obez olan uygun hastalarda verilmeli
• STATİNLER : NASH ve DİSLİPİDEMİ uygun hastalarda verilmeli
• Vit-E : NASH ve Non-Diyabetik veya sirozu olmayan, genç hastalarda kullanılabilir
• ACEI veya  ARB : NASH ve HT varsa kullanılmalıdır.
• Güncel tedavi hala yetersiz
• Yeni tedavi sonuçlarını bekliyoruz

Prof. Dr. Ahmet UYGUN